مطالعه‌ی نوترونیِ جزء معمول داروهای اچ‌آی‌وی، نشان داده است که این جزء به اندازه‌ای که قبلاً تصور می‌شد، هنگام تشکیل پیوند به خوبی عمل نمی‌کند. این بررسی که به وسیله‌ی گروهی بین‌المللی از پژوهشگران انجام شده است، بر جنبه‌هایی از این جزء دارو تاکید می‌کند که می‌تواند به منظور کاهش بیشتر اثرات ناشی از ایدز بهبود پیدا کند.

جوانه‌زدن ویروس: استفاده از نوترون‌ها در مطالعه‌ی اچ‌آی‌وی

اچ‌آی‌وی، ویروسی است که از طریق سیستم ایمنی بدن شخص تکثیر می‌شود. این ویروس، اطلاعات ژنتیکی را روی سلول‌های T سیستم ایمنی بدن قرار می‌دهد تا شروع به تکثیر این ویروس کنند و این کار ادامه می‌یابد تا زمانی که این سلول‌ها از بین بروند. هنگامی که به‌ اندازه‌ی کافی سلول‌های T در اثر تکثیر فراوان و خود‌به‌خود ویروس از بین رفت، شخص دیگر قادر به دفع سایر عفونت‌ها نخواهد بود و در این حالت گفته می‌شود که او از بیماری ایدز رنج می‌برد.

روش‌های پیشگیری

بهترین راه شناخته شده برای مبارزه با اچ‌آی‌وی، داروهای ضد رترو ‌ویروسی (ARVs) است. این ترکیب دارویی عمدتاً شامل مواد شیمیایی به نام «مهارکننده‌ها‌ی آنزیم ترانس کریپتاز معکوس» (reverse transcriptase inhibitors) است که از تولید دی‌ان‌ای ویروس اچ‌آی‌وی در سلول T ممانعت به عمل می‌آورند و نیز «مهارکننده‌ی آنزیم پروتئاز» (protease inhibitors) که مانع می‌شوند تا آنزیمی به نام پروتئاز HIV-1، پروتئین‌های تازه ساخته شده را به منظور تشکیل ویروس اچ‌آی‌ویِ عملکردی تجزیه کند. مهارکننده‌های پروتئاز، کار دوم  را به وسیله‌ی تشکیل پیوند با آنزیم HIV-1 انجام می‌دهند تا به این ترتیب این آنزیم نتواند با چیز دیگری پیوند دهد و یا آن را تجزیه کند.

پیش از این، دانشمندان چگونگی تشکیل پیوند مهارکننده‌های پروتئاز با HIV-1 را از طریق استفاده از کریستالوگرافی اشعه‌ی X مورد مطالعه قرار می‌دادند. در این روش، پرتوهای X به وسیله‌ی ابر الکترونی اتم پراکنده می‌شوند و به این ترتیب مکان اتم و آنچه را که با آن پیوند داده است، نشان می‌دهند. اما مهارکننده‌های پروتئاز عمدتاً از طریق پیوندهای هیدروژنی با پروتئاز HIV-1 اتصال پیدا می‌کنند و چون اتم‌های هیدروژن تنها یک الکترون دارند، تقریباً نسبت به پرتوهای X نامرئی هستند. بر طبق گفته‌ی آندری کوالوسکی (Andrey Kovalevsky)، بیوشیمیدانی از آزمایشگاه ملی اوک ریج (Oak Ridge National Laboratory) در تنسی ایالات متحده، پیوندهای هیدروژنی تنها از طریق کریستالوگرافی با وضوح بسیار بالا قابل تشخیص هستند که اجرای آن روی آنزیم‌ها و مهارکننده‌های پروتئاز دشوار است.

اکنون کوالوسکی به همراه پل لانگان (Paul Langan) از اوک ریج و سایر همکارانشان از ایالات متحده، انگلستان و فرانسه، تلاش کرده‌اند تا یک رویکرد مستقیم برای مطالعه‌ی برهم‌کنش‌های بین مهارکننده‌های پروتئاز و HIV-1 از طریق کریستالوگرافی نوترونی بدست آورند. بر خلاف پرتوهای x، پراکندگی نوترون‌ها از طریق هسته‌های اتم صورت می‌گیرد. اما مهم‌تر آنکه، پراکندگی از سد اتم هیدروژن به خوبی هر نوع اتم دیگری صورت می‌پذیرد. در نتیجه، نوترونها می‌توانند به طور مستقیم مکان پیوند‌های هیدروژنی و میزان قدرت آن‌ها را نشان دهند.

چالش‌های در حال رشد

کوالوسکی و همکارانش مطالعه‌ی خود را با استفاده از باریکه‌های نوترونی پیوسته در موسسه‌ی لاو-لانگوین (ILL) روی نوعی از مهارکننده‌های پروتئاز به نام آمپریناویر (Amprenavir) انجام دادند. باریکه‌های نوترونی عموماً ضعیف‌تر از باریکه‌های پرتو X هستند و بنابراین نیاز به بلورهای بزرگتری برای پراکندگی دارند. با این وجود پروتئین‌هایی مانند پروتئاز HIV-1 به آسانی بلورهای بزرگی تشکیل نمی‌دهند؛ رشد آن‌ها یکی از چالش‌های اصلی این گروه بین‌المللی بوده است. کوالوسکی می‌گوید: «شما مجبورید روش‌های مختلفی را برای رشد بلور امتحان کنید. و این، کاری بسیار وقت‌گیر و دشوار است.»

او می‌گوید که قبلاً مطالعه‌ی اشعه‌ی X برهم‌کنش بین آمپریناویر و HIV-1 نشان داده بود که هفت پیوند هیدروژنی بین آن‌ها وجود دارد. این در حالی است که نتایج حاصل از جدیدترین پراکندگی نوترونی در ILL نشان می‌دهد که تنها چهار پیوند هیدروژنی وجود دارد که دوتای آن‌ها ضعیف‌تر از آن چیزی است که قبلاً تصور می‌شد.

کوالوسکی معتقد است که با سامان دادن هندسه و گروه‌های عملکردیِ مهارکننده‌های پروتئاز مانند آمپریناویر، طراحان دارو قادر خواهند بود تا آن‌ها را وادار کنند که پیوندهای هیدروژنی قویتری با پروتئاز HIV-1 تشکیل دهند. او می‌گوید: «اکنون می‌دانیم تنها کورکورانه معتقد بوده‌ایم که همه‌ی این پیوندهای هیدروژنی را داریم، در حالی که این طور نبوده است. کریستالوگرافی نوترونی در اینجا به عنوان یک ابزار بسیار قدرتمند وارد عمل می‌شود.»

آنا لیوبت (Anna Llobet)، متخصصی در پراکندگی نوترونی از آزمایشگاه ملی لوس آلاموس (Los Alamos National Laboratory) در نیومکزیکو می‌گوید: «جدیدترین مطالعه‌ی ILL، یکی از تعداد انگشت‌شمار آزمایشی است که از نوترون‌ها به منظور بررسی تاثیر برهم‌کنش داروها با هدف‌های بیماری (disease targets) استفاده شده است. در اصل این، کاربرد یا توسعه‌ی جدید در فیزیک محسوب نمی‌شود. بلکه تنها برای فهم پیوند داروها مهم است، هم از نظر تحلیل محاسباتی و هم طراحی ]رایانه‌ای[ دارو.»

کلودیو سوپوران (Claudiu Supuran)، شیمیدانی از دانشگاه فلورنس (University of Florence) در ایتالیا، معتقد است که تفسیر نتایج پراکندگی نوترونی، به خصوص قدرت پیوندهای هیدروژنی، هنوز هم تا حدودی ذهنی است. او هم‌چنین می‌افزاید که کارامدی یک دارو نتیجه‌ی بیش از یک نوع پیوند است و آمپریناویر برای مبارزه با پروتئاز HIV-1 در مقایسه با سایر روش‌ها مؤثر شناخته شده است. «موافقم که این مقاله‌ی خوبی است. اما تنها یک درصد به دانش ما برای طراحی مهارکننده‌های پروتئاز اضافه می‌کند.»

این پژوهش در Medicinal Chemistry منتشر شده است.

این ویدئو را نگاه کنید تا بی‌شمار فعالیتی را که در ILL رخ می‌دهد، ببینید و اینکه چگونه پژوهشگران از نوترون‌ها برای مطالعه‌ی ویژگی‌های ماده استفاده می‌کنند.

منبع: Neutron study aims to improve HIV drugs